Une étude israélienne sur le cancer révèle pourquoi la réparation de l'ADN échoue, ouvrant la voie à des traitements plus personnalisés

Des chercheurs israéliens de l’Institut Weizmann des sciences, en collaboration avec des scientifiques de l’université Rowan, située dans le New Jersey, ont mené une étude révolutionnaire sur le cancer démontrant que les mutations peuvent altérer la structure physique de l’ADN.

Ces travaux indiquent également que l’efficacité des enzymes de réparation de l’ADN dépend de la structure physique et de la forme de l’ADN autour des zones endommagées. Ces découvertes remettent en question les hypothèses précédemment admises concernant le mécanisme des mutations et pourraient, à terme, ouvrir la voie à des traitements plus personnalisés contre le cancer et d’autres maladies génétiques.

« L’environnement physique local autour d’une lésion de l’ADN peut fortement influencer la manière dont celle-ci est réparée », a déclaré le Dr Ariel Afek, chercheur à l’Institut Weizmann, au Times of Israel. « Si l’ADN se courbe dans une direction ou se tord dans une autre, cela pourrait rendre la réparation cent fois plus facile ou plus difficile. »

Noga Levy a dirigé une équipe de chercheurs au sein du laboratoire d’Afek, en collaboration avec le professeur Brian P. Weiser et d’autres scientifiques de l’université Rowan. Ces résultats ont été publiés dans le numéro de juillet de la revue scientifique Nature Communications.

Les chercheurs ont combiné des expériences en laboratoire avec des simulations informatiques modélisant les interactions au niveau atomique à l’aide d’algorithmes génomiques.

« Certains chercheurs s’intéressent à la mutation chez les patients atteints de cancer », a déclaré le Dr Afek. « Mais nous avons voulu remonter en amont et examiner le processus qui a réellement déclenché la mutation au niveau atomique il y a longtemps, afin de comprendre véritablement le mécanisme et les causes moléculaires. »

Cette étude pourrait à terme aider les scientifiques à développer ou à adapter des enzymes de réparation de l’ADN pour différentes maladies génétiques, y compris le cancer, a déclaré Afek.

« Pourquoi des agents nocifs tels que les rayons UV du soleil ou l’oxydation atmosphérique touchent-ils davantage certains endroits du génome que d’autres, et pourquoi les enzymes de réparation ne parviennent-elles pas à réparer les dommages à certains endroits ? », a-t-il demandé.

« Les mutations sont au cœur de nombreuses maladies génétiques, et nous essayons de comprendre les éléments constitutifs qui font que les mutations se produisent ou non », a-t-il ajouté.

Malgré la complexité du corps humain, tout l’ADN humain est constitué de quatre bases chimiques : l’adénine (A), la thymine (T), la cytosine (C) et la guanine (G). Ces bases s’agencent selon différentes séquences pour former le code génétique, qui contient des milliards de lettres individuelles.

La nouvelle étude s’est concentrée sur ce qui se passe à proximité immédiate des sections d’ADN endommagées.

« On a généralement pensé que, en cas de dommage, ce qui l’entoure n’avait pas vraiment d’importance, et que le voisin le plus proche n’avait qu’un effet minime », a déclaré Afek.

Les résultats indiquent cependant que la séquence génétique environnante peut modifier la forme physique de l’ADN et, par conséquent, affecter la capacité d’une enzyme à reconnaître et à réparer les sections endommagées.

« Généralement, dans la cellule, en présence d’un agent dommageable, un seul endroit du génome est endommagé et pas un autre », a expliqué Afek. « C’est très difficile à contrôler, mais en conditions de laboratoire, nous avons créé des millions de séquences d’ADN différentes, en plaçant la lésion toujours au même endroit. »

« Pour la première fois, nous avons pu caractériser toutes les préférences des enzymes de réparation, et nous avons commencé à comprendre ce qui régit l’efficacité de la liaison et de la réparation, ainsi que ce qui conduit à des mutations », a-t-il expliqué.

Le professeur Bennett Van Houten, du département de pharmacologie et de biologie chimique de l’université de Pittsburgh, estime que cette découverte « aura un impact profond et durable sur le domaine ».

« En révélant que le code génétique environnant modifie la structure physique de l’ADN, ce qui affecte directement la capacité de ces enzymes à reconnaître et à réparer les dommages, ces résultats aident à expliquer pourquoi certaines séquences sont particulièrement sujettes à des taux de mutation élevés dans les cellules tumorales », a déclaré Van Houten.

Malgré l’importance de ces résultats, Afek a souligné que des recherches supplémentaires étaient nécessaires pour comprendre les processus complexes régissant les dommages et la réparation de l’ADN dans le corps humain.

« Cette recherche a permis de résoudre une partie du casse-tête, mais il reste encore tant à découvrir. Ce n’est que la partie émergée de l’iceberg », a-t-il déclaré. « Il reste encore beaucoup à faire pour comprendre les nombreux autres facteurs qui influencent les mutations et la réparation au sein de notre organisme. »