Израильское исследование рака показало, почему восстановление ДНК дает сбои, открывая путь к более персонализированному лечению
Израильские исследователи из Института Вейцмана совместно с учеными Университета Роуэна в Нью-Джерси провели новаторское исследование рака, показавшее, что мутации могут изменять физическую структуру ДНК.
Исследование также показало, что эффективность ферментов, восстанавливающих ДНК, зависит от физической структуры и формы ДНК вокруг поврежденных участков. Эти выводы ставят под сомнение прежние представления о том, как возникают мутации, и в перспективе могут открыть путь к более персонализированному лечению рака и других генетических заболеваний.
«Локальная физическая среда вокруг повреждения ДНК может сильно влиять на то, как оно восстанавливается, — рассказал исследователь Института Вейцмана доктор Ариэль Афек изданию Times of Israel. — Если ДНК изгибается в одну сторону или закручивается в другую, эффективность восстановления может различаться в сто раз — процесс может стать как значительно легче, так и значительно труднее».
Нога Леви возглавила группу исследователей в лаборатории Афека, работавшую совместно с профессором Брайаном П. Вайзером и другими учеными Университета Роуэна. Результаты исследования были опубликованы в июльском номере научного журнала Nature Communications.
Исследователи сочетали лабораторные эксперименты с компьютерным моделированием взаимодействий на атомном уровне с использованием геномных алгоритмов.
«Некоторые исследователи изучают мутации у онкологических пациентов, — сказал Афек. — Но мы хотели вернуться к самому процессу, который когда-то на атомном уровне запустил возникновение мутации, чтобы по-настоящему понять механизм и молекулярные причины».
По словам Афека, это исследование в перспективе может помочь ученым разрабатывать или адаптировать ферменты восстановления ДНК для различных генетических заболеваний, включая рак.
«Почему повреждающие факторы, такие как ультрафиолетовое излучение солнца или окисление под воздействием воздуха, поражают одни участки генома чаще других и почему ферменты восстановления не устраняют повреждения в определенных местах?» — спросил он.
«Мутации лежат в основе многих генетических заболеваний, и мы пытаемся понять базовые факторы, от которых зависит, произойдет мутация или нет», — добавил он.
Несмотря на сложность человеческого организма, вся ДНК человека строится всего из четырех химических оснований — аденина (A), тимина (T), цитозина (C) и гуанина (G). Эти основания располагаются в различных последовательностях, формируя генетический код, состоящий из миллиардов отдельных «букв».
Новое исследование было сосредоточено на том, что происходит непосредственно вокруг поврежденных участков ДНК.
«Обычно считалось, что если повреждение уже произошло, то практически не имеет значения, что его окружает, а ближайший соседний элемент может оказывать лишь небольшое влияние», — сказал Афек.
Однако результаты показали, что окружающая генетическая последовательность может изменять физическую форму ДНК и тем самым влиять на способность фермента распознавать и восстанавливать поврежденные участки.
«Обычно в клетке, если действует какой-то повреждающий фактор, один участок генома может пострадать, а другой — нет, — сказал Афек. — Контролировать это очень трудно, но в лабораторных условиях мы создали миллионы различных последовательностей ДНК, помещая повреждение каждый раз в одно и то же место».
«Впервые мы смогли охарактеризовать все предпочтения ферментов восстановления и начали понимать, что определяет эффективность их связывания с ДНК и восстановления повреждений и что приводит к мутациям», — пояснил он.
Профессор Беннетт Ван Хаутен с кафедры фармакологии и химической биологии Университета Питтсбурга считает, что это открытие «окажет долговременное и значительное влияние на эту область исследований».
«Показав, что окружающий генетический код изменяет физическую структуру ДНК и напрямую влияет на то, насколько эффективно эти ферменты распознают и устраняют повреждения, исследование помогает объяснить, почему определенные последовательности особенно подвержены высокой частоте мутаций в опухолевых клетках», — сказал Ван Хаутен.
Несмотря на важность полученных результатов, Афек подчеркнул, что для понимания сложных процессов повреждения и восстановления ДНК в человеческом организме необходимы дальнейшие исследования.
«Это исследование помогло решить одну часть головоломки, но очень многое по-прежнему остается неизвестным. Это лишь верхушка айсберга, — сказал он. — Нам еще предстоит понять множество других факторов, которые влияют на мутации и процессы восстановления в нашем организме».
